Some physical approaches to protein folding

(Received 15 May 1992, accepted 5 June 1992)

Abstract
To understand how a protein folds is a problem which has important biological implications. In this article, we would like to present a physics-oriented point of view, which is twofold. First of all, we introduce simple statistical mechanics models which display, in the thermodynamic limit, folding and related transitions. These models can be divided into (i) crude spin glass-like models (with their Mattis analogs), where one may look for possible correlations between the chain self-interactions and the folded structure, (ii) glass-like models, where one emphasizes the geometrical competition between one- or two-dimensional local order (mimicking helix or sheet structures), and the requirement of global compactness. Both models are too simple to predict the spatial organization of a realistic protein, but are useful for the physicist and should have some feedback in other glassy systems (glasses, collapsed polymers .... ). These remarks lead us to the second physical approach, namely a new Monte-Carlo method, where one grows the protein atom-by-atom (or residue-by-residue), using a standard form (CHARMM .... ) for the total energy. A detailed comparison with other Monte-Carlo schemes, or Molecular Dynamics calculations, is then possible; we will sketch such a comparison for poly-alanines. Our twofold approach illustrates some of the difficulties one encounters in the protein folding problem, in particular those associated with the existence of a large number of metastable states.

Résumé
Le repliement des protéines est un problème qui a de nombreuses implications biologiques. Dans cet article, nous présentons, de deux façons différentes, un point de vue de physicien. Nous introduisons tout d'abord des modèles simples de mécanique statistique qui exhibent, à la limite thermodynamique, des transitions de repliement. Ces modèles peuvent être divisés en (i) verres de spin (éventuellement à la Mattis), où l'on peut chercher des corrélations entre les interactions intrachaîne et la structure repliée, (ii) verres, où l'on met l'accent sur la compétition géométrique entre l'ordre local uni- ou bi-dimensionnel (qui modèle les structures en hélices ou en feuillets ), et la contrainte globale de compacité. Ces deux types de modèles sont trop simples pour l'étude de vraies protéines, mais ils devraient s'appliquer dans le domaine de la transition vitreuse, des polymères collapsés,... La deuxième voie d'étude est une méthode Monte-Carlo, où on fait croître la protéine atome par atome (ou résidu par résidu), à l'aide d'une forme donnée de l'énergie totale de la protéine (CHARMM, ... ). Cette méthode peut être alors comparée aux autres méthodes numériques; nous comparons ainsi nos résultats avec des calculs de dynamique moléculaire pour le cas des poly-alanines. Cette double approche est une bonne illustration des difficultés que l'on rencontre dans le problème du repliement des protéines (nombreux états métastables, ... ).